גידול סטרומה במערכת העיכול 17.11.2021

התועלת בכיסוי שתי צורות הקינאזות בטיפול ב-GIST חוזר

שילוב של מעכבי KIT סוג I ו-II נמצא קשור לתוצאים קליניים טובים יותר מאשר טיפול עם כל אחד בנפרד עבור מטופלים עם גידול סטרומה חוזר במערכת העיכול

גידול סרטני (אילוסטרציה)
גידול סרטני (אילוסטרציה)

סוגים רבים של סרטנים, ביניהם גידולי סטרומה של מערכת העיכול (Gastrointestinal Stromal Tumors - GIST) עם מוטציה ב-KIT, נוצרים בעקבות מוטציות בקינאזות של טירוזין ועל כן רבים מהם מגיבים בתחילה למעכבי קינאזות. אך נצפים הישנויות רבות בשל תת שיבוטים הטרוגנים שלהם מוטציות עמידות. מעכבי KIT (כגון אימטיניב וסוניטיניב) אשר נמצאים בשימוש נרחב לטיפול ב-GIST הינם מעכבים לצורה בלתי פעילה של הקינאז (סוג II).

מטרת המחקר היתה לבחון האם שילוב של מעכבי KIT סוג II עם מעכבי KIT סוג I (מעכבי הצורה הפעילה), המשלימים כיסוי לצורה מבנית נוספת של הקינאז, מקושר לכיסוי רחב יותר של מוטציות ושליטה טובה יותר במחלה.

במסגרת מחקר דו-שלבי, בחנו מעכב KIT סוג I עם סלקטיביות גבוהה בשם PLX9486 פאזה 1b/2a. חלק ראשון (הגברת מינון) בחן את פעילות PLX9486 כתרופה יחידה במטופלים עם גידולים מוצקים. חלק 2e (הרחבה) בחן את פעילות המשלב PLX948-סוניטיניב במטופלים עם GIST. הנבדקים גוייסו למחקר בין התאריכים מרץ 2015 ועד פברואר 2019.

מטופלים טופלו עם PLX9486 במינון של 250, 350, 500 ו-100 מ"ג (חלק 1) או במינון של 500 או 1,000 מ"ג עם 25 או 37.5 מ"ג של סוניטיניב (חלק 2e) באופן רציף בסבבי טיפול של 28 ימים, עד התקדמות המחלה, הפסקת הטיפול או יציאה מהמחקר.

החוקרים בחנו את הפרמקוקינטיקה, בטיחות ותגובה של הגידול לטיפול. תוצאים המודדים יעילות קלינית (שרידות ללא התקדמות המחלה, ושיעור הטבה קלינית) הושלמו על ידי מעקב ממושך אחר מוטציות ב-KIT ב-DNA של הגידול במחזור הדם.

לחלקי המחקר שעסקו בהגברת מינון והרחבה גוייסו 39 מטופלים שלא טופלו בעבר עם PLX9486 (גיל חציוני של 57 [טווח של 39-79] שנים; 22 גברים [56.4%], 35 [89.7%] מהם עם GIST חוזר). תוצאות המחקר הדגימו כי המינון המומלץ של PLX9486 עבור מחקר פאזה 2 היה 1,000 מ"ג ביום. במינון זה ניתן לשלב סוניטיניב במינון של 25 או 37.5 מ"ג ליום, במתן מתמשך.

מטופלים עם GIST אשר קיבלו PLX9486 במינון של 500 מ"ג או פחות, במינון המומלץ למחקר פאזה 2 ובשילוב עם סוניטיניב הציגו משך חציוני של שרידות ללא התקדמות המחלה של 1.74, 5.75 ו-12.1 חודשים, בהתאמה. כמו כן הם התייצגו עם שיעורי הטבה קלינית של 14%, 50% ו-80%, בהתאמה.

מסקנת החוקרים היתה כי מעכבי KIT מסוג I או II, PLX9486 וסוניטיניב, יכולים להינתן יחד בבטחה במינון המומלץ עבור מטופלים עם GIST חוזר. תוצאות המחקר מציעים כי התמקדות בשתי הצורות המבניות של אותן הקינאזות נקשרה להטבה קלינית עם פרופיל בטיחות מספק.

מקור:

Wagner AJ, et al. (2021) “Association of Combination of Conformation-Specific KIT Inhibitors With Clinical Benefit in Patients With Refractory Gastrointestinal Stromal Tumors: A Phase 1b/2a Nonrandomized Clinical Trial.” JAMA Oncology, September 2021. Vol. 7, Issue 9, p. 1343–1350. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2086

נושאים קשורים:  גידולי סטרומה במערכת העיכול,  מעכבי טירוזין קינאז,  סוניטיניב,  סרטן עמיד,  מחקרים
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות